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  • Linfangioleiomiomatosi

    La Linfangioleiomiomatosi (LAM) è una patologia rara che insorge esclusivamente nel sesso femminile in età pre-menopausale; è caratterizzata da una anormale proliferazione delle cellule muscolari lisce che esprimono i recettori estroprogenistici.
    Sono di solito coinvolti i polmoni con distruzioni cistica del parenchima polmonare, le strutturre linfatiche del torace e dell'addome e i reni.
    Malattie rare polmonari Immagine di sfondo

    Impariamo a conoscere la LAM

    La Linfangioleiomiomatosi (LAM) è una malattia rara che colpisce prevalentemente donne in età fertile. Negli USA colpisce circa 5-6 soggetti per milione di abitanti. Può presentarsi in forma sporadica o in circa il 30-40% dei pazienti con Sclerosi Tuberosa.

    La LAM è caratterizzata dalla presenza di cisti aeree a parete sottile distribuite ubiquitariamente in entrambi i polmoni con sovvertimento della normale struttura parenchimale, di tumori benigni renali noti come angiomiolipomi e dalla alterazione cistica delle strutture linfatiche.

    La malattia si può manifestare in diversi modi. Può esordire acutamente con pneumotorace ovvero una raccolta di aria nella cavità pleurica dovuta alla rottura di una cisti; clinicamente si presenta con dolore toracico e dispnea e richiede in genere un intervento medico immediato. La dispnea da sforzo e la tosse sono invece i sintomi più frequenti delle manifestazioni non acute.

    Nel 2010 sono state pubblicate le Linee guida della Europena Respiratory Society (ERS) che hanno definito i criteri diagnostici della LAM e hanno fornito indicazioni per un corretto monitoraggio e trattamento della malattia.

    La malattia viene diagnosticata con il riscontro di alterazioni caratteristiche alla Tc torace ad alta risoluzione (HRTC) in pazienti con altre manifestazioni tipiche come la presenza di tumori benigni renali noti come angiomiolipomi evidenziati con ecografia, TC o  RMN addominale o la presenza di Sclerosi Tuberosa.   Il dosaggio sierico del VEGF-D può essere di ausilio nella diagnosi e per seguire l'andamento della malattia. Solo nei casi dubbi è necessario ricorrere alla biopsia chirurgica.

    Lo specialista medico che si occupa della diagnosi e del follow-up della paziente affetta da LAM è lo Pneumologo. Una volta posta la diagnosi di malattia, la paziente deve essere seguita routinariamente con una serie di indagini volte a valutarne l'evoluzione clinica, funzionale e radiologica.

    Le prove di funzionalità respiratoria insieme ad emogasanalisi e test del cammino sono fondamentali per seguire l'andamento e l'eventuale progressione di malattia.

    Attualmente non esiste alcun farmaco approvato per il trattamento della LAM. In passato era stata data enfasi alla terapia ormonale con progesterone e analoghi. Non esistono studi clinici che  abbiamo dimostrato la reale efficacia di questo trattamento o di altre terapie ormonali. Al momento l'unica molecola che sembra avere efficacia nel rallentare l'evoluzione di malattia sia a livello polmonare che renale è il Sirolimus, un farmaco già utilizzato come immunosoppressore nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.

    Nei casi di grave compromissione funzionale respiratoria o con rapida evoluzione di malattia lo Pneumologo di riferimento può considerare l'opzione terapeutica del trapianto di polmone.

    Prima di affrontare un viaggio in aereo la paziente deve essere messa al corrente degli eventuali rischi in relazione al proprio quadro clinico e funzionale.
    Le pazienti con LAM non devono assumere terapia estro-progestinica e/o terapia ormonale contenente estrogeni in quanto può peggiorare la malattia.
    Sebbene la scelta di intraprendere una gravidanza sia sempre e solo della paziente, tutte le pazienti (anche quelle asintomatiche) devono essere informate che vi è un rischio aumentato di incidenza di pneumotorace e di progressione di malattia.  Durante una eventuale gravidanza le paziente devono essere seguite con uno stretto follow-up. Le pazienti con severa compromissione funzionale respiratoria devono essere scoraggiate ad intraprendere una gravidanza

    La malattia

    La malattia spesso esordisce con un pneumotorace. Altri sintomi respiratori sono: la dispnea sempre maggiore man mano che la malattia progredisce, la tosse secca, e meno frequentemente l'emottisi (emissione di sangue con i colpi di tosse), il respiro sibilante e il dolore toracico. In caso di un interessamento extrapolmonare si possono riscontrare masse addominali, ascite ed emorragie causate da angiomiolipomi renali. Le prove di funzionalità respiratoria rilevano generalmente un deficit ventilatorio ostruttivo e grave alterazione della diffusione alveolare.

    La linfangioleiomiomatosi è una patologia rara caratterizzata dalla proliferazione  e dalla disseminazione di particolari  cellule muscolari lisce atipiche dette “cellule LAM” nell'ambito di diversi organi. L'interessamento può essere solo del polmone oppure possono coesistere altre lesioni intra ed extra toraciche come l'interessamento dei linfatici toracici e addominali, i linfangioleiomiomi addominali, gli angiomiolipom renali. L'incidenza della linfangioleiomiomatosi polmonare nell'ambito delle pneumopatie interstiziali, è stimata intorno al 1% con interessamento esclusivo del sesso femminile nel periodo fertile; sporadiche le segnalazioni in post-meno-pausa. Le fasce d'età più colpite sono comprese tra la terza e la quarta decade di vita. Eccezionalmente la LAM può manifestarsi in pazienti di sesso maschile affetti da TSC.

    Aspetti patologici
    Il quadro anatomopatologico della linfangioleiomiomatosi è caratterizzato da diffusa proliferazione di cellule LAM attorno ai distretti peribronchiali, perivascolari, perilinfatici . La proliferazione coinvolge anche i dotti alveolari con formazione di strutture a gavacciolo aggettanti nelle vie aeree distali. L'ostruzione bronchiolare da proliferazione muscolare è causa di intrappolamento d'aria condizionante sovradistensione dei sacchi alveolari e formazione di lesioni cistico-aeree prive di rivestimento epiteliale. La proliferazione del tessuto muscolare negli spazi perilinfatici conduce all'insorgenza di cisti chilose con coinvolgimento dei linfonodi mediastinici e loco regionali e possibile formazione di versamenti chilosi a livello toracico e/o addominale.

    Le cellule LAM presentano recettori per estrogeni (ER) e per progesterone (PR) nonché il rilievo del marker HMB 45. Le cellule LAM, inoltre, avrebbero la capacità di disseminare a distanza. Sono state trovate ,infatti,  identiche mutazioni somatiche nelle lesioni polmonari e renali di una stessa paziente. Inoltre, cellule LAM ritrovate nel polmone del donatore dopo il trapianto sono risultate identiche a quelle del ricevente suggerendo una diffusione di tipo metastatico.

    Eziologia e patogenesi
    La causa della linfangioleiomiomatosi sono mutazioni genetiche  a livello del gene TSC2 o meno frequentemente del gene TSC1. L'alterazione dei prodotti di questi due geni, noti rispettivamente come tuberina e amartina, determinano l'alterazione della funzione di un enzima chiamato mTOR che riveste un ruolo centrale nei processi di regolazione della proliferazione cellulare.  L'ipotetico intervento di fattori ormonali nella genesi della malattia sarebbe suffragato dal fatto che la LAM interessa donne in età fertile, dalla presenza nelle cellule LAM di recettori per gli estrogeni e dalla osservazione di progressione della malattia durante la gravidanza o a seguito di somministrazione di estrogeni; tuttavia il ruolo  esatto degli ormoni della patogenesi della malattia non è ancora chiaro.

    Clinica
    L'esordio della malattia è insidioso in circa il 50% delle pazienti caratterizzato da astenia e sintomatologia dispnoica. La dispnea può accompagnarsi a tosse ed a toracoalgie aspecifiche ed in alcuni casi ad artromialgie diffuse e modesto calo ponderale. L'esordio può essere anche acuto dominato dall'insorgenza di pneumotorace, da emottisi e da versamenti chilosi. L'evoluzione della sintomatologia dispnoica è molto variabile, la compromissione della funzione respiratoria può divenire di grado severo nell'arco di pochi anni oppure progredire molto lentamente. Particolare il rilievo di esacerbazioni della sintomatologia in corrispondenza dei cicli mestruali e durante il periodo di gestazione. Le principali complicanze sono rappresentate dall'insorgenza di pneumotorace spontaneo con alta percentuale di recidive a localizzazione bilaterale, da episodi emoftoici e/o da versamenti pleurici chilosi ed infine da ascite chilosa e da chiluria. I linfangioleiomiomi  se voluminosi possono causare nausea, distensione addominale, edmei periferici e disturbi urinari. La presenza di angiomiolipomi renali, frequentemente asintomatica, può complicarsi con emorragie. Generalmente silente risulta  il rilievo di leiorniomi uterini.

    Esami di laboratorio
    Possono documentare un incremento della velocità di eritrosedimentazione e talvolta delle immunoglobuline. Negativo il riscontro di consumo del complemento e degli altri indici indicativi di flogosi. La crasi ematica può subire  deflessioni in relazione all'entità degli eventi emorragici. Nel versamento chiloso l'analisi biochimica del liquido pleurico rileva la presenza di chilomicroni ed elevato tasso di trigliceridi. L'esame delle urine non è in genere significativo ad eccezione dei casi in cui vi è concomitante chiluria. Il  VEGF-D è aumentato nelle paziente affette da LAM rispetto alle pazienti affette da altre malattie cistiche polmonari o alle pazienti con Sclerosi tuberosa senza LAM. I livelli di  VEGF-D, inoltre, sembrano correlare con  il grado di interessamento linfatico e la gravità della malattia. Pertanto il dosaggio sierico del VEGF-D può aiutare nella diagnosi della malattia e per seguirne l'andamento clinico.

    Radiologia

    RX Torace e TC Torace
    Il quadro radiologico standard del torace è caratterizzato da immagini simmetriche reticolonodulari diffuse a tutto l'ambito parenchimale predominanti nei territori epidiaframmatici. Talvolta è possibile il rilievo di strie di Kerley dovute a linfangeclasia da stasi venosa ed ingorgo .Le alterazione coinvolgenti la pleura si esprimono in quadri di pneumotorace determinati dalla rottura di cisti sottopleuriche, oppure in versamenti pleurici a diffusione mono o bilaterale.

    La TC del torace ad alta definizione (HRCT) offre notevoli vantaggi diagnostici quali l'identificazione già in fase precoce delle focalità cistico-aeree intrapolmonari precisandone la topografia e definendone con accuratezza i diversi aspetti evolutivi.

    Le cisti aeree possiedono forma rotondeggiante, margini netti, dimensioni variabili e distribuzione ubiquitaria in tutti i campi polmonari. Rispetto alle immagini cistico aeree riscontrabili in corso di istiocitosi a cellule di Langerhans, quelle della linfangioleiomiomatosi sono  caratterizzate da una parete molto più sottile non soggetta a variazioni di spessore e da contorni ben demarcati. In stadio iniziale le focalità cistico-aeree presentano sede centrolobulare mentre, in fase evolutiva  danno luogo a diffuso sovvertimento peribronchiale. Il rimaneggiamento viene indicato come pseudo-honevcombing ed è nettamente differente da quello tipico della fibrosi “end-stage” per lo più rappresentato da rimaneggiamento fibrotico inter ed intralobulare con cisti dalle pareti fibrose tapezzate da epitelio bronchiolare e da infiltrati polimorfonucleati. La confluenza delle cisti comporta la progressiva formazione di cavità aeree di forma bizzarra che determinano nella loro evoluzione uno stato di diffusa ed armonica iper-insufflazione polmonare. I maggiori problemi di diagnosi differenziale insorgono nei confronti dell'enfisema centrolobulare sebbene gli spazi cistico aerei della linfangioleiomiomatosi tendano ad essere più uniformi, con pareti definite e mai associate a vere e proprie formazioni bollose come accade invariabilmente nell'enfisema. L'interessamento del sistema linfatico si esprime con versamenti pleurici chilosi mono o bilaterale e/o con versamenti pericardici. Il coinvolgimento del dotto toracico, è rappresentato da lesioni tomografiche, peraltro piuttosto  rare, a localizzazione mediastinica.
    Il quadro radiologico standard del torace è caratterizzato da immagini simmetriche reticolonodulari diffuse a tutto l'ambito parenchimale predominanti nei territori epidiaframmatici. Talvolta è possibile il rilievo di strie di Kerley dovute a linfangeclasia da stasi venosa ed ingorgo linfatico.

    TAC addome ed ecografia renale
    Entrambe le indagini consentono il rilievo mono o bilaterale di angiomiolipomi renali in percentuale pari al l5%-30% nelle diverse casistiche. Il riscontro ecografico è caratterizzato dalla presenza di multiple aree a differente ecogenicità secondo la componente adiposa.

    Le scansioni TC dopo somministrazione di mezzo di contrasto rilevano invece aspetti di densità parenchimatosa nel cui contesto è possibile visualizzare aree di tessuto adiposo arricchito da strutture vascolari in percentuale variabile tuttavia la mancata visualizzazione del tessuto adiposo all'indagine TC, non contrasta con la diagnosi di angiomiolipoma. La proliferazione di cellule muscolari lisce può interessare anche l'organo epatico; le segnalazioni ecografiche e tomografiche in merito, sono del tutto sporadiche e interpretate quale espressione di formazione tumorale benigna. La TC addome permette, inoltre, di evidenziare la presenza di linfonodi  ingranditi a livello retropertoneale o pelvico (circa 30% delle pazienti) o di linfangioleiomiomi, masse cistiche a carattere benigno (circa  10% delle pazienti).

    RMN capo e addome
    La RMN dell'addome può essere necessaria per identificare gli angiomiolipomi renali nei casi in cui sia controindicata la Tc con mezzo di contrasto. La RMN del capo può essere necessaria per escludere la presenza di amartomi tipici della Sclerosi Tuberosa.

    Test di funzionalità respiratoria
    Negli stadi precoci di malattia è possibile che le alterazioni della meccanica polmonare e del calibro delle vie aeree non si rendano ancora del tutto manifeste pertanto, i parametri relativi all'espirazione forzata, possono risultare ancora nei limiti di norma. Possibile invece il riscontro di compromissione della diffusione alveolo capillare (DLCO). L'esame spirometrico è spesso rappresentato da sindrome disventilatoria di tipo misto  a prevalente componente ostruttiva. I parametri che appaiono maggiormente alterati sono rappresentati dalla Capacità vitale (CV), dalla Capacità funzionale residua e dal Volume residuo (VR) nettamente elevati senza che la Capacità polmonare totale (TLC) si discosti dai limiti di norma. Ridotti anche il VEMS così come il Flusso espiratorio forzato.

    La compromissione della DLCO è solitamente espressione di disomogeneo rapporto ventilazione perfusione degli alveoli mentre l'emogasanalisi rileva uno stato di ipossiemia con tendenza all'ipercapnia nelle fasi più evolute di malattia.

    Metodiche diagnostiche
    In corso di linfangioleiomiomaosi l'analisi del lavaggio broncoalveolare (BAL) non comporta alcun contributo diagnostico se non per il rilievo di un aumento percentuale dei siderofagi. Il quadro citologico può evidenziare infatti uno stato di alveolite aspecifico come può risultare completemente nei limiti di norma. Ruolo diagnostico ben definito acquista invece la biopsia transbronchiale (TBB) soprattutto grazie alle tecniche di immunoistochimica, tuttavia la sua esecuzione rappresenta una manovra ad elevato rischio per l'insorgenza di pneumotorace e/o di eventuali eventi emorragici; la sua applicabilità deve essere pertanto riservata a centri specializzati e in casi selezionati. La biopsia di tessuto polmonare chirurgica, per mezzo della videotoracotomia (VATS) è una procedura chirurgica ormai consolidata e standardizzata che possiede alto grado di sicurezza diagnostica ma richiede l'ospedalizzazione del paziente. 

    In base alle linee guida e grazie al dosaggio del VEGF-D la biopsia non è più necessaria per la diagnosi nella gran parte delle pazienti. Viene ad oggi utilizzata a scopo diagnostico solo in casi selezionati oppure in occasione di interventi chirurgici effettuati a scopo terapeutico in caso di pneumotorace  recidivante.

    Terapia
    Ad oggi non è disponibile una terapia efficace per la LAM. In passato, la dimostrazione della presenza di recettori per estrogeni e progesterone ha favorito l'uso della terapia ormonale. Tuttavia gli effetti dell'ovariectomia bilaterale e della terapia anti-estrogeni sono controversi. Sono stati riportati casi di miglioramento con gli  analoghi dell'ormone rilasciante la gonadotropina (GnRh) ma altri studi hanno dato esito negativo. Controversi sono anche i risultati riportati con l'uso del progesterone. Sia per gli analoghi del GnRH che per il progesterone non esistono studi placebo-controllati.
    Gli inibitori del mTOR (sirolimus ed everolimus), farmaci attualmente in uso nei pazietnei sottoposti a trapianto,  rappresentano ad oggi l'area più promettente per il trattamento della LAM.
    Il Sirolimus, in particolare, si è dimostrato efficace nel ridurre il volume degli angiomiolipomi e il declino del VEMS in pazienti affette da LAM.

    In pazienti, con avanzato stadio di interessamento polmonare, il trapianto d'organo può considerarsi una valida indicazione terapeutica. Attualmente la maggior parte dei centri che si occupano di trapianto prediligono, per le pazienti portatrici di grave compromissione funzionale respiratoria, il trapianto di tipo bipolmonare ottenendo risultati più che soddisfacenti anche se recentemente sono stati segnalati casi di recidiva di malattia.